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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Robustheit, Modularität und Dynamik von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken am Beispiel von Chorea Huntington

Die Chorea Huntington ist eine neurodegenerative Erbkrankheit, der eine Mutation in Huntington-Gen zugrunde liegt. Obwohl die Chorea Huntington seit längerer Zeit im Mittelpunkt intensiver Forschung steht, ist noch immer keine wirksame Therapie für die tödlich verlaufende Krankheit gefunden worden. Ein wichtiger Grund dafür ist, dass bis zum heutigen Zeitpunkt kein umfassendes Modell für die molekularen Mechanismen der Chores Huntington existiert. Die Erstellung eines solchen Modells und die damit verbundene Neu-Interpretation von Chorea Huntington stehen im Mittelpunkt des Teilprojektes. Dabei werden sowohl Genom- und Proteom-weite Analysen als auch detaillierte Untersuchungen einzelner Komponenten eine wichtige Rolle spielen bei einem systembiologischen Ansatz zur Analyse der Huntington’sche Krankheit.

Nachdem der Schwerpunkt in der ersten Förderperiode auf der Analyse von Transkriptionsdaten lag, wird sich dieser im Folgezeitraum auf Proteomanalysen verschieben. Proteom-weite Studien werden dabei neue und umfassendere Einblicke in die Pathogenese von Chorea Huntington geben. Obwohl die Huntington’sche Erkrankung bereits mit mehreren experimentellen Modellen untersucht wurde, beschränken sich die meisten Studien auf Wechselwirkungen einzelner Gene und Proteine. Solche Ansätze erscheinen jedoch ungenügend hinsichtlich der Komplexität der krankheitsrelevanten molekularen Mechanismen. Untersuchungen in der Arbeitsgruppe Neuroproteomics unter E. Wanker ergaben in den letzten Jahren, dass sich insbesondere das Huntington-Protein durch eine Vielzahl von Wechselwirkungen auszeichnet und den zentralen Bestandteil eines komplexen Proteinnetzwerkes darstellt. Eine Reihe der Proteine in diesem Netzwerk spielen eine Rolle bei der transkriptionellen Genregulation und bei der Signalübertagung, was darauf hindeutet, dass Huntington mit diesen zellulären Prozessen funktionell verknüpft ist. Um dies aufzuklären, sollen deteillierte bioinformatische und statistische Analysen von Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken durchgeführt werden, um funktionelle Module (Proteinkomplexe), die bei der Entstehung von Chorea Huntington wichtig sein könnten, zu identifizieren. Diese qualitativen Untersuchungen bilden dann die Ausgangsbasis für weiterführende quantitative Messungen mittel „reverser“ Proteomarrays und Immunopräzipitation in Zellkulturmodellen. Durch bioinfomatische Analyse von statischen Interaktionsdaten und die zeitaufgelöste Messung von Proteinkomplexen unter physiologischen Bedingungen sollen Modelle der Huntington’schen Erkrankung präzisiert und verbessert werden.

Basierend auf den im ersten Förderungszeitraum gewonnenen globalen Expressionsdaten und den im Folgeantrag mittels funktioneller Proteinanalyse gewonnenen qualitativen und quantitativen Daten soll ein detailliertes molekulares Modell für die Huntington’sche Krankheit konstruiert werden. Dieses Modell sollte es ermöglichen, die Auswirkungen der Mutation des Huntington-Gens auf beroffene Zellvorgänge zu erkennen und so Schlussfolgerungen über die Robustheit der relevanter zellulären Signalwege zu erhalten. Die im Modell generierten Hypothesen zu Wechselwirkungen von Huntington und beteiligten Rückkopplungen sollen experimentell überprüft werden. Idealerweise sollte ein solches Modell den Zeitverlauf mit verzögertem Ausbruch der Erkrankung erklären, aber auch aussichtsreiche Angriffspunkte einer Intervention vorhersagen können..

Beschreibung der ersten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode