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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Struktur, Dynamik und evolutionäre Optimierung zellulärer Reaktionsnetzwerke

Die Untersuchungen in diesem Teilprojekt betreffen Netzwerke des zellulären Metabolismus und der Signaltransduktion. Die in der ersten Projektphase begonnenen Arbeiten im Teilprojekt C4, die sich auf spezielle Netzwerke mit einer begrenzten Anzahl von Reaktionen beziehen, werden unter Verwendung von Informationen aus Datenbanken auf sehr große Reaktionssysteme ausgedehnt. Mit neuen Problemstellungen und mit einem wesentlich erweiterten Spektrum von Methoden wird das Ziel verfolgt, die besonderen strukturellen und kinetischen Merkmale zellulärer Reaktionsnetzwerke aufzuklären. Diese ergeben sich daraus, dass im Gegensatz zu chemischen Netzwerken der unbelebten Natur die biochemischen Reaktionssysteme das Ergebnis der Evolution sind und im Verlauf der natürlichen Selektion optimiert worden sind. Insbesondere interessieren wir uns für den modularen Aufbau der Netzwerke und ihrer Robustheit gegenüber Störungen wie Veränderungen der kinetischen Parameter infolge von Enzymdefekten oder dem vollständigen Wegfall von Reaktionen.

Bei der strukturellen Analyse metabolischer Systeme untersuchen wir großskalige Netzwerke. Wir verwenden eine von uns neu entwickelte Methode, die auf einer Expansion der Netzwerke beruht. Ausgehend von ausgewählten Stoffen werden jeweils diejenigen Reaktionen hinzugefügt, die die im Netzwerk bereits enthaltenen Komponenten als Substrate verwenden können. Dadurch ergibt sich ein simulierter evolutionärer Prozess, der zu immer komplexeren Netzwerken führt und dessen Dynamik im Detail analysiert wird. Die Information bezüglich der Art aller möglichen enzymatischen Prozesse werden Datenbanken entnommen. Wir untersuchen zunächst Netzwerkmodule, die sich durch Expansion aus einzelnen Stoffen ergeben (Scopes der Metabolite) und im Anschluss daran kombinierte Scopes, die das gesamte Netzwerk umfassen. Dabei interessieren wir uns für optimale Evolutionsverläufe, für die Robustheit der Scopes bezüglich Elimination einzelner Reaktionen sowie die Möglichkeit, unter Verwendung unserer Methoden für verschiedene Organismen evolutionäre Stammbäume aus metabolischen Daten zu generieren.

Die evolutionäre Optimierung betrifft auch die kinetischen Eigenschaften der Enzyme. Wir untersuchen solche Prozesse an einem evolutionsbiologisch bedeutsamen Beispiel, wo durch Endosymbiose in einer bestimmten Entwicklungsetappe die Enzyme eines metabolischen Weges sowohl durch Gene der Wirtszelle als auch durch Gene der Symbionten kodiert werden. Wir simulieren Evolutionsprozesse, bei denen aufgrund von kinetischen Optimierungskriterien jeweils eines der Enzyme eliminiert wird. Im Ergebnis ergeben sich Reaktionswege, von denen wir erwarten, dass sie sich als Mosaik aus Enzymen unterschiedlicher Herkunft darstellen. Wir untersuchen zunächst lineare Ketten mit stochastischen Ansätzen für die Maximalaktivitäten und Michaelis-Konstanten und identifizieren optimale Verteilungen dieser kinetischen Parameter. Die Untersuchungen werden auf einen zentralen Weg des Energiestoffwechsels (Glykolyse) unter Berücksichtigung von Rückkopplungen ausgedehnt. Die Charakterisierung der evolutionären Herkunft der Enzyme erfolgt mit Hilfe von Gendatenbanken.

Bei unseren Untersuchungen zur intrazellulären Signaltransduktion interessieren wir uns für die Zusammenhänge zwischen Struktur und Dynamik. Ausgehend von Kenngrößen wie Signalamplituden und Signaldauer und der in der ersten Projektphase erfolgten Anwendung auf kleine Kinase/Phosphatase-Netzwerke, analysieren wir zunächst die strukturellen Merkmale von möglichst vollständigen Netzwerken dieses Typs (100 und mehr Kinasen), wie charakteristische Weglängen, Konnektivitäten und Anzahl der möglicher Zyklen. Unter Berücksichtigung ihrer dynamischen Eigenschaften werden die Interaktionen zwischen einzelnen Modulen untersucht (Cross-Talk). Aufbauend auf Erfahrungen bei der Modellierung spezieller Signalwege (Wnt-Weg) in der ersten Projektphase erweitern wir unsere Ansätze durch Berücksichtigung anderer Komponenten wie Gerüstproteine, G-Proteine und Adaptoren. Zur Identifizierung besonders wichtiger Reaktionen und Signalstoffe übertragen wir das Konzept der metabolischen Kontrolltheorie auf Signalwege, was zusätzliche methodische Untersuchungen erfordert.

Beschreibung der ersten Periode