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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Main Objective of the 1st period

1 Allgemeine Angaben zum Sonderforschungsbereich

1.1 Forschungsprogramm

1.1.1 Zentrale Fragestellung

Angeregt durch neue experimentelle Techniken hat die Biologie in den letzten Jahren ungeahnte Fortschritte erzielen können und wird von vielen als kommende Leitwissenschaft betrachtet. In zentralen Bereichen der Biologie treten aber gerade jetzt auch die Grenzen traditioneller Methoden und Konzepte zutage, nicht zuletzt aufgrund der enormen Flut zunehmend maschinell erzeugter Daten. Eine große Herausforderung besteht darin, diese Grenzen zu überwinden und die Integration biologischen Wissens voranzutreiben. Es zeichnet sich ab, dass neue theoretische Konzepte, moderne Methoden der Datenanalyse und verfeinerte mathematische Modelle eine strategische Rolle für die weitere Entwicklung der Biologie im 21. Jahrhundert spielen werden. Mit dem hier beantragten Sonderforschungsbereich wollen wir dazu beitragen, diese Zukunftsperspektive der Theoretischen Biologie in einer Reihe von aufeinander bezogenen Forschungsprojekten exemplarisch zu realisieren.

Auf den ersten Blick zerfällt die Biologie in höchst unterschiedliche Teildisziplinen. Daher stellt sich für den geplanten SFB zunächst die Frage, ob man beim Versuch der theoretischen Durchdringung dieses Fachs überhaupt von einer Theoretischen Biologie sprechen kann. Die Antragsteller verbindet in dieser Frage die Überzeugung, dass grundlegende Konzepte existieren, die weit über die Einzeldisziplinen hinaus reichen und gleichzeitig für das Verständnis konkreter biologischer Prozesse von essenzieller Bedeutung sind. In diesem Sinne leitet uns die Vision einer Einheit der Biologie, zu deren Verwirklichung wir einen Beitrag leisten wollen. Um dieses Ziel zu erreichen, sollen im SFB Probleme behandelt werden, die sich auf drei miteinander verknüpfte Fragestellungen beziehen:

  • Welche allgemeinen Systemeigenschaften charakterisieren lebende Systeme?
  • Welche Formen struktureller Organisation ermöglichen diese Systemeigenschaften?
  • Wie können wichtige Strukturprinzipien durch den Evolutionsprozess realisiert werden und wie beeinflusst umgekehrt die strukturelle Organisation den Evolutionsprozess?

Im Hinblick auf die erste Frage scheinen uns die Systemeigenschaften Robustheit und Anpassungsfähigkeit von beispielhafter Bedeutung zu sein. Wir wollen daher untersuchen, in welchem Maße diese Eigenschaften tatsächlich realisiert sind und wann es zwischen ihnen zu einem Konflikt kommt, der ein Ausbalancieren dieser Eigenschaften erfordert. In der Modularität rückgekoppelter Systeme sehen wir eine wichtige strukturelle Voraussetzung für die Robustheit organismischer Funktionen. Modularität wirkt sich darüber hinaus in vielfältiger Weise auf kurzfristige Anpassungsfähigkeit und langfristige Evolvierbarkeit aus, so dass die Untersuchung dieses Strukturprinzips eine weitere Zielsetzung des Sonderforschungsbereichs darstellt. Darüber hinaus soll gezeigt werden, wie sich Robustheit, Anpassungsfähigkeit und Modularität im Evolutionären Design von Organismen widerspiegeln und welche biologischen Optimalitätsprinzipien unter diesen Aspekten gelten. Richtungsweisend für die Arbeit im geplanten SFB sind daher folgende übergreifenden Themen:

  • Robustheit und Anpassungsfähigkeit
  • Modularität rückgekoppelter Systeme
  • Optimalität und evolutionäres Design

Diese Themen sollen in drei Projektbereichen behandelt werden, die sich mit unterschiedlichen Ebenen der Organisation des Lebendigen beschäftigen. Die drei Bereiche umfassen die Ebene der Gene und des Molekularen, der Zellen und zellulären Systeme und der organismischen Systeme und Populationen. Dabei sollen in engem Wechselspiel von Theorie und biologischem Experiment grundlegende Konzepte weiterentwickelt und neue theoretische Zugänge erschlossen werden. Wir beabsichtigen, die Ergebnisse dieser fachübergreifenden Arbeit in regelmäßigen Treffen der SFB-Mitglieder zu diskutieren und gemeinsam zu veröffentlichen. Dieser Gedankenaustausch soll im Rahmen eines zentralen SFB-Forums stattfinden (siehe auch Z-Projekt). Daneben soll das Z-Projekt eine kommunikative Funktion bei der Vermittlung des projektübergreifenden Methodenrepertoires wahrnehmen. Dieses Repertoire beinhaltet unter anderem Techniken der Datenanalyse (Zeitreihen, Sequenzen, globale Expressionsanalyse mit Arrays), der Informationstheorie und der Modellierung von Netzwerken.

Die Projektbereiche A (molekulare Systeme), B (neuronale Systeme) und C (organismische Systeme) befassen sich mit sehr unterschiedlichen Teilbereichen der Biologie, denn nur mit einem Blick über spezifische Ebenen, Strukturen und Funktionen hinweg können grundlegende Organisationsprinzipien adäquat untersucht werden. Dies lässt sich am Beispiel der Modularität verdeutlichen, die sich in genetischen, morphologischen und physiologischen Strukturen manifestiert. So lassen sich Module molekularbiologisch durch das Studium von Genexpressionsmustern identifizieren, was angesichts der Leistungsfähigkeit heutiger Array-Technik sehr vielversprechend ist. Der Blick auf die Genetik ermöglicht darüber hinaus Einsichten in die evolutionäre Entstehung von Modularität. Zum Beispiel können Duplikationsvorgänge im Genom die Evolution eines neuen Moduls einleiten, ohne dass alte Funktionen zerstört werden. Für die Analyse der Robustheit und Evolutionsfähigkeit biologischer Systeme ist dies ein ganz entscheidender Gesichtspunkt. Neben den genetischen Untersuchungen ist das Studium der Modularität auf phänotypischer Ebene notwendig, da sich vor allem auf dieser Ebene die funktionelle Bedeutung modularer Strukturen erschließen lässt. Die Existenz modularer Strukturen wird zudem oft durch anatomische und physiologische Untersuchungen aufgedeckt. Es ist jedoch nicht anzunehmen, dass alle phänotypischen Module Abbilder genetischer Module darstellen, da der Entwicklungsprozess bezüglich des modularen Charakters biologischer Systeme sowohl strukturbildend als auch strukturauflösend sein kann. Auch sollte beachtet werden, dass robuste Funktionen biologischer Module häufig dadurch erreicht werden, dass die beteiligten Prozesse auf sehr unterschiedlichen Zeitskalen ablaufen und durch Zeitskalentrennung effektiv voneinander separiert sein können. Die Berücksichtigung unterschiedlicher Skalen spielt deshalb im Sonderforschungsbereich eine wichtige projektübergreifende Rolle. So sind Adaptationsleistungen der Evolution und jene, die der Organismus - selbst ein Modul - mit seiner Anpassungsfähigkeit vollbringt, durch unterschiedliche Zeitskalen stark voneinander getrennt. Insgesamt wird hieraus ersichtlich, dass die Vielschichtigkeit des Modularitätskonzepts nur in der gleichzeitigen Betrachtung verschiedener Systeme, Organisationsebenen und Zeitskalen erschlossen werden kann.

1.1.2 Erläuterung der zentralen Fragestellung

Robustheit und Anpassungsfähigkeit

Im Gegensatz zu vielen technischen Systemen sind biologische Systeme gegenüber externen und internen Einflüssen äußerst robust und gleichzeitig auf verschiedenen Zeitskalen erstaunlich anpassungsfähig. Dieses Paar von zunächst sogar widersprüchlich erscheinenden Eigenschaften ist teils Voraussetzung, teils auch Ergebnis evolutionärer Prozesse und spielt eine wichtige Rolle für die Funktionalität biologischer Systeme.
Unter Robustheit verstehen wir die Fähigkeit eines Systems, Leistungen bei

  • fehlerhaften Systemkomponenten,
  • verrauschtem externen Input,
  • Änderung von Umweltparametern und
  • Auseinandersetzungen mit anderen Organismen
aufrechtzuerhalten. Diese Aspekte der Robustheit sollen auf unterschiedlichen Systemebenen untersucht werden. Die Ergebnisse sollen zudem im Vergleich der einzelnen Projekte kritisch diskutiert werden. So spielt die Robustheitsproblematik eine zentrale Rolle bei der Analyse des in Projekt B1 untersuchten auditorischen Systems von Heuschrecken, weil dieses System über weite Temperaturbereiche hinweg zuverlässige Leistungen erbringt, obwohl sich seine Komponenten bei Temperaturschwankungen dramatisch in ihrer Dynamik und Funktion verändern. Eine ähnlich stark ausgeprägte Temperaturkompensation findet man bei circadianen Rhythmen. Robustheit spielt auch eine wichtige Rolle bei unseren konkreten Forschungszielen im Kontext der Genregulation (siehe z. B. die Projekte A1, C2, C3), der Begrenzung schädlicher Mutationseffekte (A1, A3), der mehrstufigen Signalverarbeitung in zellulären (A3, A5), neuronalen (B1 - B5) und metabolischen (C4) Systemen, der Wirt-Parasit Koevolution (C1) und des Immunsystems (A2, C1, C2, C3). In all diesen Bereichen stellt sich die Frage, wie sich Robustheit biologisch sinnvoll operationalisieren lässt, in welchem Ausmaß sie vorliegt, ob ein Konflikt mit Anpassungsfähigkeit existiert und welche Strukturmerkmale der involvierten Mechanismen die Robustheit überhaupt erst ermöglichen.

Anpassungsfähigkeit soll bei den untersuchten Systemen auf verschiedenen Zeitskalen untersucht werden, von schnellen molekularen Prozessen bis hin zu langfristiger evolutionärer Adaptation. Im Falle eines Konflikts zwischen Robustheit und Anpassungsfähigkeit würden wir erwarten, dass das biologische System durch eine wohlaustarierte Balance dieser beiden Eigenschaften charakterisiert ist. Dies kann im Einzelfall durch physiologisch relevante Perturbationsexperimente getestet werden. Aus dem Antwortverhalten auf unterschiedliche Perturbationsrichtungen lässt sich dabei auch abschätzen, in welchen Stimulusdimensionen besonders hohe Grade von Robustheit vorliegen - eine Abschätzung, die ihrerseits Schlußfolgerungen über evolutionäre Kräfte erlaubt. In mehreren geplanten Projekten spielen deshalb Reaktionen auf Mutationen (A1, A3), gene knock-outs (A4, C5), humorale Faktoren wie Inhibitoren, Wachstumsfaktoren und Neuromodulatoren (A3, B2, B3), sensorische Reize (B1, B2, B4) und körperliche Aktivität (B5) und Parasiten (C1, C2) eine zentrale Rolle.

Modulare Struktur rückgekoppelter Systeme

Biologische Systeme sind offenbar auf allen Ebenen aus Modulen aufgebaut, das heißt aus diskreten Einheiten, deren Funktion separabel ist von Funktionen anderer Module. Diese Einheiten können räumlich oder auch durch chemische Spezifität voneinander getrennt sein. Jedes Modul kann als funktionale Einheit mit komplexer intrinsischer Dynamik betrachtet werden, welche durch Nichtlinearitäten und Rückkopplungsschleifen charakterisiert ist und zeitlich konstante, periodische oder auch aperiodische Attraktoren aufweisen kann. Wettbewerb und (laterale) Hemmung spielen dabei eine besondere Rolle.

Funktionale Module findet man in allen Regelsystemen und auf allen Größenskalen. Sie sind zu genetischen, metabolischen, hormonellen, immunologischen, neuronalen und sozialen Netzwerken verknüpft. Ihre Dynamik spielt sich auf verschiedensten Zeitskalen ab, was sich in Begriffen wie momentane Aktivität, Kurzzeitdynamik, Adaptation, Lernen und Evolution niederschlägt. Evolutionäre Prozesse können sowohl auf die Wechselwirkung zwischen einzelnen Modulen als auch auf ihre intrinsische Dynamik wirken. Zwar können einzelne Module weitgehend unabhängig operieren, dennoch wird biologische Funktion im Allgemeinen erst durch das Zusammenspiel vieler Module ermöglicht. Deshalb stellt sich die für den SFB wichtige Frage, wie das Wechselspiel von "Interaction versus Insulation" (Minsky) geregelt ist, wobei hier räumliche, zeitliche und funktionelle Beziehungen zu betrachten sind.

Wir wollen die Hypothese testen, dass die konzeptionelle Zerlegung eines biologischen Systems in wechselwirkende Module tatsächlich ein tragfähiges Konzept ist. Insbesondere soll analysiert werden, ob Modularität im Allgemeinen die Robustheit essentieller Funktionen begünstigt und gleichzeitig ausreichend Flexibilität für Anpassungen offen lässt. Diese Flexibilität sollte besonders auf Veränderungsmöglichkeiten der Wechselwirkung zwischen Modulen beruhen. Darüber hinaus könnte sich die partielle Redundanz modularer Systeme als wichtig für Parallelverarbeitung und inkrementelle Modifikationen herausstellen. Dies gilt nicht nur für neuronale Systeme (B1 - B5), sondern auch für die ebenfalls im SFB untersuchten Genregulationsnetzwerke (A5, C4) und mehrstufigen Signalkaskaden, wie sie z. B. von RAS-Proteinen zur Transkriptionsregulation ausgelöst werden (A3), oder bei ähnlichen Vorgängen im Rahmen der Immunantwort (C3). Seit Beginn der Evolution scheint modularer Systemaufbau eine besondere Rolle gespielt zu haben. Dies drückt sich beispielsweise in der Tatsache aus, dass Leben an zelluläre Strukturen geknüpft ist und selbst die zellulären Fusions- wie auch Teilungsvorgänge Modularitätseigenschaften aufweisen. Letztere scheinen für intragenomische Kooperation und die Abwehr parasitärer Elemente notwendig zu sein, auch wenn die Modularität in Ausnahmefällen Konflikte innerhalb des Organismus hervorrufen kann (C1).

Optimalität und evolutionäres Design

Lebende Systeme sind in der Evolution dem Wettbewerb mit Konkurrenten ausgesetzt. Dieser Wettbewerb spiegelt sich in Struktur und Funktion von Organismen wider. Evolutionäres Design zu erforschen bedeutet daher, relevante Selektionsbedingungen zu identifizieren, unter denen die letztlich realisierten organismischen Strukturen ihren biologischen Alternativen überlegen waren. Die Theorie ist dabei in mehrfacher Hinsicht gefordert, und zwar (a) bei der Identifikation "selektiver Kräfte" und konkreter Evolutionsdynamiken, (b) bei der allgemeinen Analyse dieser Dynamiken und (c) bei der Suche nach biologisch gut interpretierbaren Kriterien für evolutionär stabile Gleichgewichte. Oft lässt sich ein solches Gleichgewicht mit Hilfe von Optimalitätskriterien charakterisieren. Diese erlauben dann bei Kenntnis der biologischen Randbedingungen Vorhersagen über die mögliche Struktur, Funktion, Robustheit und Anpassungsfähigkeit des lebenden Systems. Umgekehrt kann aber auch die Evolvierbarkeit als solche vom modularen Aufbau des biologischen Systems und von seiner Robustheit gefördert oder eingeschränkt werden. Im letzteren Fall stellt sich sogar die Frage, ob man überhaupt noch von Optimalität sprechen kann.

Molekularbiologie, Neurobiologie und Organismische Biologie stehen im Hinblick auf Optimalität und evolutionäres Design vor gemeinsamen Problemen. So ist in der Praxis oft schwer zu entscheiden, wie sich gegebenenfalls Fitness oder andere Optimalitätskriterien (Kostenfunktionen) biologisch sinnvoll definieren lassen und durch welche Eigenschaften Fitnessfunktionen charakterisiert sind. Diese Probleme treten bei metabolischen Netzwerken (C4, C5) ebenso auf, wie bei der Untersuchung von Peptid-Antikörper-Wechselwirkungen (A2), Wirt-Parasit-Koevolution (C1, C2) oder neuronaler Signalverarbeitung (B1-B5). Bei einigen ansatzweise untersuchten Fitnesslandschaften deuten sich Parallelen an, deren Ausarbeitung ein projektübergreifendes Ziel des SFB darstellt. Betrachtet man z. B. bei Peptid-Antikörper-Wechselwirkungen die Bindungsstärke als Fitnesslandschaft über dem Sequenzraum, so lassen sich die Täler zwischen benachbarten Fitness-Maxima durch annähernd neutrale Austauschvorgänge im Sequenzraum überbrücken (A2). Ähnliche neutrale Netze wurden von Schuster und Stadler für RNA-Sequenzräume beschrieben, bei denen Phänotypen durch RNA-Faltungseigenschaften definiert waren. Es stellt sich die Frage, ob auch für die Evolution metabolischer (C4) und spezifischer neuronaler Netzwerke (B1) vergleichbare Betrachtungen möglich sind.

Ganz generell soll im Vergleich sehr unterschiedlicher Bereiche der Biologie gezeigt werden, welche allgemeinen Prinzipien optimierenden Prozessen zu Grunde liegen und wie die Grenzen solcher Prinzipien abgesteckt werden müssen. So kann z. B. die Koevolution zwischen Wirt und Parasit (C1) den Charakter eines ewig fortschreitenden "Wettrüstens" annehmen, bei dem keine wechselseitige Optimalität erzielt wird. Selbst wenn evolutionäre Optimierung stattfindet, bleibt zu klären, welchen allgemeinen Randbedingungen sie unterliegt, welche Arten von Fehlern berücksichtigt werden müssen und welches der oft zahlreichen lokalen Maxima in der Evolution zum Beispiel von metabolischen und immunregulatorischen Netzwerken (C3, C4) erreicht wird. Vor allem aber ist der Tatsache Rechnung zu tragen, dass Merkmale nie an eine einzige Situation angepasst sind, sondern an eine Fülle bestenfalls sehr ähnlicher Situationen. In diesem Sinne besitzt Anpassung wohl immer einen wichtigen Robustheitsaspekt. Stark ausgeprägt ist dieser Aspekt beim Immunsystem, das nicht von vornherein wissen kann, mit welchem der potenziellen Erreger es zu tun haben wird. "Lernen" spielt in diesem Zusammenhang (C2, C3) ebenso wie bei metabolischen (C4, C5), genregulatorischen (A5) und neuronalen (B3, B5) Systemen eine wesentliche Rolle, die im SFB übergreifend diskutiert werden soll.

1.2 Übersicht über die Teilprojekte, gegliedert nach Projektbereichen

1.2.1 Gliederung

Das Wissenschaftliche Programm des Sonderforschungsbereichs ist in drei Projektbereiche gegliedert:

  • A: Molekulare Systeme
    Federführung: Prof. Dr. H. Herzel
  • B: Neuronale Systeme
    Federführung: Prof. Dr. A.V.M. Herz
  • C: Organismische Systeme
    Federführung: Prof. Dr. P. Hammerstein
Hinzu kommt:
  • Z: Projektübergreifende Kommunikation, zentrale Dienste und Verwaltung
    Federführung: Prof. Dr. P. Hammerstein


1.2.2 Die Projektbereiche

Projektbereich A: Molekulare Systeme

Im ersten Projektbereich sollen aufbauend auf Genom- und Arraydaten zentrale Fragen der molekularen und zellulären Informationsverarbeitung an speziellen Problemen untersucht werden. Bei der Vorverarbeitung der Daten kann der geplante SFB von den Aktivitäten im Rahmen der Berliner Bioinformatikinitiative profitieren. In den Projekten A1 und A2 werden eukaryotische Genregulation und Protein-Ligand-Wechselwirkungen untersucht. Das bessere Verständnis dieser grundlegenden Prozesse wird hilfreich für die Analyse komplexer zellulärer Systeme in den anderen Projekten sein - beim Studium von Signalkaskaden (A3), der circadianen Uhr (A4) oder Huntington chorea (A5).

Trotz umfangreicher Genom- und Arraydaten ist die Modellierung zellulärer Systeme in ihrer Gesamtheit derzeit illusorisch. Jedoch besteht die Hoffnung, dass sich die postulierte modulare Struktur zellulärer Netzwerke nutzen lässt. Spezielle Teilprozesse wie die MAPK-Kaskade (A3) oder negative Rückkopplungsschleifen (A4) sind bereits ansatzweise mathematisch modelliert worden und können als Ausgangspunkt umfangreicher Modelle dienen. Im Mittelpunkt der Modellbildung soll weniger die perfekte Simulation zellulärer Prozesse stehen, sondern es soll das grundlegende Design verstanden werden, das eine robuste Funktion der Netzwerke garantiert. Die circadianen Rhythmen (A4) und Huntington chorea (A5) sind nur im Kontext neuronaler Systeme zu verstehen, so dass hier die Expertise aus dem Projektbereich B unmittelbar einfließt.

Um die Robustheit und Anpassungsfähigkeit von genregulatorischen Netzwerken und Signalkaskaden zu analysieren, müssen als Erstes die funktionellen Anforderungen spezifiziert werden. Dazu gehören beispielsweise bei Signalkaskaden Verstärkung und Adaptation oder die Temperaturstabilität circadianer Rhythmen. Gezielte Perturbationen wie Mutagenese (A1), gezielte Punktmutationen (Austausch von Aminosäuren) (A2), RAS-Mutanten und Kinaseinhibition (A3) oder knock-out Experimente (A4, A5) werden Hinweise darauf geben, welche Systemeigenschaften besonders robust sind. Bei der Modellierung der Genregulation, von Signalkaskaden und circadianen Rhythmen können Konzepte neuronaler Netze wie Schwellwertverhalten, Integration verschiedener Inputs oder Rückkopplung explizit übertragen werden.

Projektbereich B: Neuronale Systeme

Die zentralen Fragestellungen des Sonderforschungsbereichs sollen im zweiten Projektbereich am Beispiel der Beziehung von Struktur und Funktion neuronaler Systeme untersucht werden. Im Vordergrund steht dabei folgende Hypothese: "Die Dynamik einzelner neuronaler Module ist in einer Balance von Robustheit und Anpassungsfähigkeit auf die Dynamik anderer Module, übergeordneter Strukturen und externer Eingänge abgestimmt. Erst durch dieses ausgewogene Zusammenspiel werden hocheffiziente neuronale Codierungsschemata ermöglicht."

Diese Hypothese zum evolutionären Design neuronaler Informationsverarbeitung soll auf mehreren Ebenen untersucht werden, wobei in den verschiedenen Teilprojekten einzelne Synapsen (B2, B3), Neurone (B1, B2, B3, B5), kleinere Zellverbände (B1), cortikale Kolumnen (B2), bis hin zu größeren Gehirnregionen (B2, B3, B4, B5) als (gestaffelte) funktionale Module interpretiert werden. Teilprojekt B4 untersucht darüber hinaus die Übertragbarkeit mikrophysiologischer Konzepte auf makroskopische und am Menschen nicht-invasiv messbare EEG-Parameter. Die von uns behandelten Fragen zur Robustheit und Anpassungsfähigkeit neuronaler Dynamik und Repräsentation sowie die verwandte Thematik der Interaktion beziehungsweise Trennung von Informationsflüssen sollen mit Hilfe von Perturbationsexperimenten aufgeklärt werden, in denen sensorische (B1, B2, B4, B5), elektrophysiologische (B1, B3) und neuromodulatorische (B3) Stimulationen vorgesehen sind.

Ein Schwerpunkt unseres Interesses liegt auf relationalen neuronalen Codes, also Codes, die nicht auf Feuerraten einzelner Neurone reduziert werden können. Neben neuronaler Synchronisation kommen dabei auch Codierungsschemata in Betracht, die auf präzisen Phasenrelationen relativ zur oszillierenden lokalen Hintergrundaktivität beruhen. Um die Effizienz verschiedener potentieller neuronaler Repräsentationen abzuschätzen, werden wir neben traditionellen statistischen Methoden auch neue Ansätze der Informationstheorie einsetzen. Die Relevanz von Optimalitätskriterien wie Informationsmaximierung oder Redundanzreduktion für das jeweils betrachtete System soll unter anderem durch Analyse und Modifikation der natürlichen Statistik der betreffenden auditorischen (B1), visuellen (B2) oder intern generierten (B3) Eingangsmuster abgeschätzt werden.

In allen fünf Projekten werden Fragen zur Wechselwirkung von intrinsischen Oszillationen und extern erzeugten Rhythmen, zum Gleichgewicht von Erregung und Hemmung in rekurrenten Netzwerken, zur Rolle von transienten Zuständen und Adaptationsprozessen und zum Einfluss von Kontexteffekten auf die Informationsverarbeitung eine wichtige Rolle spielen. Daraus ergeben sich zusätzliche Querbezüge zwischen den einzelnen Teilprojekten und zu spezifischen Projekten in den beiden anderen SFB-Projektbereichen, wie beispielsweise A4, C3 und C4. Dazu kommt unser gemeinsames Interesse, statistische Verfahren und theoretische Konzepte im Bereich "relationale Codierung" einer kritischen Prüfung zu unterziehen und innerhalb des SFB im engen Austausch zwischen Theorie und Experiment weiterzuentwickeln.

Projektbereich C: Organismische Systeme

Im dritten Projektbereich sollen Interaktionen zwischen Wirten und parasitären Organismen, sowie Komponenten des Immunsystems und metabolische Systeme untersucht werden. Parasitäre Organismen stellen wegen ihrer pathogenen Effekte eine besondere Herausforderung an Robustheit und Anpassungsfähigkeit lebender Systeme dar und haben in der Evolution ihrer Wirte einen so starken Selektionsdruck auf Modularisierung bewirkt, dass ihre eigenen Invasions- und Persistenzmöglichkeiten dadurch drastisch eingeschränkt wurden. Im evolutionären Wettrüsten entstanden aber dennoch zahlreiche Invasionsmechanismen, mit denen modulare Strukturen des Wirts unterwandert werden können. Zu diesen Mechanismen zählen Eingriffe in die Signaltransduktionsketten von Zytokinnetzwerken und Manipulationen von Vererbungs- und Entwicklungsprozessen. In drei Projekten soll daher an konkreten Beispielen untersucht werden, wie sich modulare Eigenschaften des Wirts auf dessen Robustheit gegenüber Parasiten auswirken, in welchen "Schwachstellen" für parasitäre Manipulationen diese Robustheit ihre Grenzen findet und welche Eigenschaften Parasiten in die Lage versetzen, derartige Schwachstellen tatsächlich zu nutzen. Diese Untersuchungen sollen einen Beitrag zum "strategischen Verständnis" von parasitischen Lebensformen, Immunsystem und Reproduktionsmechanismen leisten und darüber hinaus verdeutlichen, wie sehr Wirt-Parasit Interaktionen das evolutionäre Design und die strukturelle Organisation lebender Systeme geprägt haben.

Ausgehend von molekularbiologischen Untersuchungen an parasitären Nematoden soll deren Invasion, Persistenz und Evolution modelliert werden (C2). In diesem und weiteren Beispielen (C1, C3) zu Wirt-Parasit Interaktionen sind verschiedene Zeitskalen von Bedeutung. Das Eindringen des Parasiten in ein Individuum findet innerhalb der Lebensspanne des Wirtes statt, Invasion auf Ebene der Wirtspopulation erstreckt sich oft über viele Wirtsgenerationen hinweg und Koevolution bewegt sich in nochmals längeren Zeiträumen. Jede dieser Zeitskalen erfordert eine besondere Form der Modellierung. So soll auf der kürzesten Skala die Dynamik einzelner Komponenten von Zytokinnetzwerken modelliert (C2, C3), die Koevolution aber mit neu zu gestaltenden Methoden der evolutionären Spieltheorie behandelt werden, bei denen molekulare Eingriffe in die Signalketten von Regulationsnetzwerken als Strategien verstanden werden (C1). Weitere Untersuchungen gelten intrazellulären Parasiten "an der Schwelle" zur Kooperation. Als Modellorganismus dient in diesem Zusammenhang das intrazelluläre Bakterium Wolbachia, an dessen Wirtsmanipulationen sich besonders gut ablesen lässt, welche prinzipiellen Hindernisse der Evolution von Endosymbionten und intraorganismischer Kooperation im Weg stehen.

Neben dem Immunsystem und den Wirt-Parasit Interaktionen sollen im C-Bereich auch metabolische Netzwerke (C4, C5) und Signaltransduktionswege (C4) im Kontext des Organismus und seiner Umwelt untersucht werden. Konkret handelt es sich dabei um den Energiestoffwechsel in Hefezellen, die Struktur des pflanzlichen Metabolismus bei Arabidopsis thaliana und den Wnt-pathway, der für die Tumorforschung von aktuellem Interesse ist. Diese Systeme sollen aus der Evolutionsperspektive unter Optimalitätsgesichtspunkten betrachtet werden. Wie auch in den Projekten C2 und C3 werden hier also Regulationsnetzwerke auf ihre Funktionalität hin untersucht. Im Mittelpunkt steht die Frage, wie sich Parameter und Struktur dieser Systeme auf verschiedenen Zeitskalen an die Anforderungen anpassen, denen der Organismus in seiner Umwelt ausgesetzt ist.

Beschreibung der zweiten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode