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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Main Objective of the 2nd period

1 Allgemeine Angaben zum Sonderforschungsbereich

1.1 Forschungsprogramm

1.1.1 Zentrale Fragestellung

Zentrales Ziel des Sonderforschungsbereichs ist die Entwicklung von theoretischen Konzepten, mathematischen Modellen und Methoden der Datenanalyse, mit denen "Designprinzipien" lebender Systeme aufgedeckt und in ihrer funktionellen Bedeutung analysiert werden können. Hierzu untersuchen Theoretiker und Experimentatoren in aufeinander abgestimmten Kooperationsprojekten die Struktureigenschaften von zellulären Signalwegen, regulatorischen und neuronalen Netzwerken sowie organismischen Interaktionen. Projektübergreifend soll langfristig in einer vergleichenden Studie aufgezeigt werden, wie das Problem der Robustheit und Anpassungsfähigkeit in unterschiedlichen Systemen gelöst wird, welche Rolle die Modularität rückgekoppelter Systeme dabei spielt und welchen Einschränkungen die Evolution von Robustheit, Anpassungsfähigkeit und Modularität unterliegt. Die konkreten Projekte gelten verschiedenen Komponenten des Nerven-, Immun- und Reproduktionssystems, sowie der Regulation von Biorhythmen, Zelldifferenzierung und Genexpression. Ein Teil der Untersuchungen befasst sich gezielt mit der Genese pathologischer Zustände, an denen sich Grenzen der Robustheit lebender Systeme aufzeigen lassen. Betrachtet werden in diesem Zusammenhang degenerative Erkrankungen des Nervensystems wie Chorea Huntington, Modulationen der Immunantwort durch parasitäre Nematoden und Eingriffe in das Reproduktionssystem von Wirten durch intrazelluläre Bakterien. In datenanalytischer Hinsicht gilt ein wesentliches Augenmerk des Sonderforschungsbereichs der Auswertung von Genexpressionsmustern und neuronalen Aktivitätszuständen. Insgesamt sollen neue Wege aufgezeigt werden, wie Biologie und Medizin mit Hilfe theoretischer Untersuchungen von der überwältigenden Datenflut profitieren können, und wie durch theoretische Konzepte und mathematische Modelle biologisches Wissen integriert werden kann.

1.1.2 Darstellung des Forschungsprogramms

Mit dem im Erstantrag dargestellten Konzept des Sonderforschungsbereichs wurde ein Forschungsverbund angestrebt, in dem Theoretiker und Experimentatoren intensiv zusammenarbeiten und dem wissenschaftlichen Nachwuchs demonstrieren, wie Theoretische Biologie im engen Wechselspiel mit experimentellen Untersuchungen operiert. Wir sehen den wichtigsten Erfolg der ersten Förderperiode darin, dass diese Zusammenarbeit gelingt und mit großer Selbstverständlichkeit den Forschungsalltag des SFB bestimmt. Schon jetzt bieten sich den Mitarbeitern des Sonderforschungsbereichs hervorragende berufliche Chancen, da sie über eine in theoretischer und praktischer Hinsicht ausgewogene Qualifikation verfügen. Dies zeigt sich insbesondere daran, dass viele unserer ehemaligen Doktoranden unter mehreren exzellenten Postdoc-Angeboten im In- und Ausland auswählen konnten. Aufgrund dieser positiven Erfahrungen wollen wir das Grundkonzept des Sonderforschungsbereichs beibehalten und sehen im Forschungsprogramm für die beantragte Förderperiode eine weitere Ausgestaltung dieses Konzepts, an der alle bisher geförderten und zwei neue Projekte (B6 und C6) beteiligt sind.

Grundkonzept des Sonderforschungsbereichs

Angeregt durch neue experimentelle Techniken hat die Biologie im letzten Jahrzehnt ungeahnte Fortschritte erzielen können und wird von vielen als kommende Leitwissenschaft betrachtet. In zentralen Bereichen der Biologie treten aber gerade jetzt auch die Grenzen traditioneller Methoden und Konzepte zutage, nicht zuletzt aufgrund der enormen Flut zunehmend maschinell erzeugter Daten. Eine große Herausforderung besteht darin, diese Grenzen zu überwinden und die Integration biologischen Wissens voranzutreiben. Es zeichnet sich heute noch deutlicher als bei der Erstantragstellung ab, dass neue theoretische Konzepte, moderne Methoden der Datenanalyse und verfeinerte mathematische Modelle eine strategische Rolle für die weitere Entwicklung der Biologie im 21.Jahrhundert spielen. Mit dem Sonderforschungsbereich 618 wollen wir deshalb auch in den nächsten Jahren dazu beitragen, diese Zukunftsperspektive der Theoretischen Biologie in einer Reihe von aufeinander bezogenen Forschungsprojekten exemplarisch zu realisieren.

Auf den ersten Blick zerfällt die Biologie in höchst unterschiedliche Teildisziplinen. Daher stellte sich für den SFB zunächst die Frage, ob man beim Versuch der theoretischen Durchdringung dieses Fachs überhaupt von einer Theoretischen Biologie sprechen kann. Die Antragsteller verbindet in dieser Frage die Überzeugung, dass grundlegende Konzepte existieren, die weit über die Einzeldisziplinen hinaus reichen und gleichzeitig für das Verständnis konkreter biologischer Prozesse von essenzieller Bedeutung sind. In diesem Sinne leitet uns – bestärkt durch erfolgreiche Kooperationen innerhalb des SFB – die Vision einer Einheit der Biologie, zu deren Verwirklichung wir einen Beitrag leisten wollen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden im SFB Probleme behandelt, die sich auf drei miteinander verknüpfte Fragestellungen beziehen:

  • Welche allgemeinen Systemeigenschaften charakterisieren lebende Systeme?
  • Welche Formen struktureller Organisation ermöglichen diese Systemeigenschaften?
  • Wie können wichtige Strukturprinzipien durch den Evolutionsprozess realisiert werden und wie beeinflusst umgekehrt die strukturelle Organisation den Evolutionsprozess?

Im Hinblick auf die erste Frage scheinen uns die Systemeigenschaften Robustheit und Anpassungsfähigkeit von beispielhafter Bedeutung zu sein. Wir untersuchen daher, in welchem Maße diese Eigenschaften tatsächlich realisiert sind, welche Strukturen ihnen zugrunde liegen, und wann es zwischen ihnen zu Konflikten kommt, die ein Ausbalancieren dieser Eigenschaften erfordern. In der Modularität rückgekoppelter Systeme sehen wir eine wichtige strukturelle Voraussetzung für die Robustheit organismischer Funktionen. Modularität wirkt sich darüber hinaus in vielfältiger Weise auf kurzfristige Anpassungsfähigkeit und langfristige Evolvierbarkeit aus, so dass die Untersuchung dieses Strukturprinzips eine weitere Zielsetzung des Sonderforschungsbereichs darstellt. Darüber hinaus soll gezeigt werden, wie sich Robustheit, Anpassungsfähigkeit und Modularität im Evolutionären Design von Organismen, d.h. in ihrer evolutionsbedingten Organisationsform, widerspiegeln und welche biologischen Optimalitätsprinzipien unter diesen Aspekten gelten. Richtungsweisend für die Arbeit im geplanten SFB sind daher folgende übergreifende Themen:

  • Robustheit und Anpassungsfähigkeit
  • Modularität rückgekoppelter Systeme
  • Optimalität und evolutionäres Design

Diese Themen werden in drei Projektbereichen behandelt, die sich auf molekularer, neuronaler und organismischer Ebene mit der Organisation lebender Systeme beschäftigen. Alle Einzelprojekte haben eine konkrete Anbindung an die Experimentalforschung und werden in der Mehrzahl der Fälle auch gemeinsam von Experimentatoren und Theoretikern geleitet. Gegenüber dem Erstantrag sind drei bereits laufende Projekte in dieser Hinsicht erweitert worden: Am Projekt A1 ist jetzt mit Christine Sers eine experimentelle Antragstellerin beteiligt, an Projekt A4 mit HansPeter Herzel ein theoretischer Antragsteller, und in Projekt B4 wird Andreas Herz seine Expertise im Bereich der Modellbildung einbringen.

Fortschritte, Ergebnisse und neue Perspektiven

Unter Robustheit verstehen wir im Sonderforschungsbereich die Fähigkeit eines Systems, Leistungen bei

  • fehlerhaften Systemkomponenten,
  • verrauschtem externen Input,
  • Änderung von Umweltparametern und
  • Auseinandersetzungen mit anderen Organismen (zum Beispiel Parasiten)

aufrechtzuerhalten. In den gemeinsamen Veranstaltungen des SFB sind wir zunächst der Frage nachgegangen, welche besonderen Robustheitsprobleme unterschiedliche biologische Systeme wie circadiane Uhren, Endosymbionten, Zellen, Nerven- und Immunsystem sowie von Parasiten befallene Organismen zu bewältigen haben. Der Versuch, die strukturellen Grundlagen von Robustheit zu ermitteln, führte dann beispielsweise zur Einrichtung regelmäßiger Roundtable-Veranstaltungen über die Rolle von Feedback in biologischen Systemen. Diese Veranstaltungen wurden gleichermaßen von Theoretikern und Experimentatoren besucht und waren „stilbildend“ für die weitere Zusammenarbeit der Mitglieder des SFB.

Ein wichtiges Ergebnis der Roundtable Diskussionen bestand in der Erkenntnis, dass mehrere der von uns untersuchten Systeme eine Vielfalt an positiven und negativen Rückkopplungsschleifen aufweisen, deren Funktion noch weitgehend unerschlossen ist. In den graphischen Darstellungen der Molekularbiologie werden die dynamischen Charakteristika dieser Rückkopplungen im Allgemeinen nicht erfasst, obwohl ihre Analyse entscheidend zum Verständnis von Robustheit und Anpassungsfähigkeit beitragen kann. Während unserer Herbstschule „Theoretical Immunology“ (2002) wurde insbesondere thematisiert, dass im Immunsystem noch unerkannte Rückkopplungen existieren könnten, die auf Entscheidungsprozesse bei der Immunantwort einwirken und deren Anpassungsfähigkeit zur Abwehr von Parasiten steigern könnten.

Angeregt durch die Roundtable-Diskussionen befassten sich mehrere Projekte mit den noch unverstandenen „Loops“ in ihren Systemen. Beispielhaft sei hier die Studie der circadianen Uhr bei Säugern erwähnt (Projekt A4). Der basale Oszillator dieser Uhr ist intuitiv leicht zu verstehen, wenn man eine negative Rückkopplungsschleife vor Augen hat, bei der die Expression eines Gens mit zeitlicher Verzögerung die temporäre Blockade der Expression desselben Gens verursacht. Wie unsere Herbstschule und das anschließende Symposium über „Circadian Clocks“ (2003) eindrucksvoll demonstriert haben, enthält die Uhr bei Säugern aber weitere negative und positive Rückkopplungsschleifen. Welche Rolle spielt positiver Feedback in diesem System? Die gleiche Frage stellt sich im Projekt A3, dessen Untersuchungen von Ras-Kaskaden die Steuerung des Zellzyklus betreffen. Auch hier treten positive Feedbacks auf, deren Funktion zu-nächst ebenso unklar erscheint wie bei der circadianen Uhr. Die Analyse dieser Funktion führte in beiden Projekten zur Entwicklung ähnlicher Forschungskonzepte, die auch für die immunbiologischen Fragestellungen des Sonderforschungsbereichs (C2 und C3) relevant sind.

Mit der Entwicklung dieser Konzepte wurde zunächst im Projekt A3 begonnen (Ausarbeitung von Interpretationsmöglichkeiten für die MAPK-Kaskaden als Verstärker, Schalter oder Informationsintegrator) und es entstand daraus die naheliegende Zusammenarbeit mit dem Projekt zur circadianen Uhr (A4). Der Erfolg dieser Zusammenarbeit kann insbesondere daran ermessen werden, dass Herr Herzel in der jetzt beantragten Förderperiode für beide Projekte als Mitantragsteller zeichnet und damit einen besonderen Beitrag zur Konsolidierung der eben geschilderten projektübergreifenden Aktivitäten leisten wird. Im Zuge dieser Forschungsaktivitäten wurden auch Kooperationen zwischen den Projekten A1 und A3 etabliert, die dazu geführt haben, dass in A1 neben grundsätzlichen Fragen zur Transkriptionskontrolle von Genen besonders die Regulation von Ras Target-Genen untersucht wird. Aus diesem Grund ist Christine Sers neben Martin Vingron Antragstellerin von A1 geworden.

Einen Höhepunkt unserer gemeinsamen Aktivitäten stellte die Herbstschule „Learning and Memory“ (2004) dar, auf der Mitarbeiter des Sonderforschungsbereichs ihre Forschungsergebnisse vorstellten und molekulare Lern- und Gedächtnisprozesse zwischen unterschiedlichen biologischen Systemen (Nerven- und Immunsystem) verglichen. Dabei konnten wichtige Zusammenhänge zwischen unseren Projekten erkannt und präzisiert werden. So ist in der Neurobiologie das Phänomen der „long-term potentiation (LTP)“ und „long-term depression (LTD)“ wichtig für das Verständnis synaptischer Plastizität (Projekt B3), und in diesem Zusammenhang spielen die in A3 untersuchten MAPK-vermittelten Signalketten der Ras-Kaskaden eine wichtige Rolle. Darüber hinaus stellt das aus der Neurobiologie bekannte „Stabilitäts-Plastizitäts-Dilemma“ eine besondere Herausforderung für die Gedächtnisleistungen unterschiedlicher biologischer Systeme dar und berührt direkt die oben aufgeworfenen Fragen zum Wechselspiel von positiven und negativen Rückkopplungen. Wir diskutierten auf der Herbstschule zum Beispiel, welche Kontroversen innerhalb der Immunologie zu diesem Thema ausgetragen werden, das die Projekte C2 und C3 tangiert.

In den letztgenannten Projekten konnten Einsichten zur Robustheit der Regulation von Th1- und Th2-Antworten des Immunsystems gewonnen werden. Projekt C3 hat hierzu Modelle untersucht, in denen die Induktion der Zytokinexpression und das Zytzokingedächtnis von T-Helferzellen thematisiert wurden. Projekt C2 stellte die Frage, inwieweit Zytokinexpressionsmuster durch Parasiten zu deren Gunsten gestört werden können und warum im evolutionären Design des Immunsystems Grenzen der Robustheit gegenüber solchen Störungen zu erwarten sind. Die Antwort auf diese Frage liegt – ersten Ergebnissen zufolge – in der Inkompatibilität unterschiedlicher Robustheits- und Effizienzanforderungen, denen das Immunsystem genügen muss. Für die weitere Untersuchung solcher „trade-offs“ sollen nun die Forschungsansätze der Projekte C2 und C3 miteinander verknüpft werden und insbesondere Fragen der fehlerbedingten Selbstaktivierung biologischer Systeme beleuchtet werden.

Der Zusammenhang zwischen Effizienz, Struktur und Evolution regulatorischer Netzwerke wurde ganz besonders im Projekt C4 untersucht. Die große Bedeutung dieses Themas für den Sonderforschungsbereich veranlasste uns auch, das von Hermann-Georg Holzhütter geleitetete Projekt C6 neu in den Sonderforschungsbereich aufzunehmen. Beide Projekte fußen auf dem Ansatz, dass chemische Netzwerke in lebenden Systemen durch strukturelle und kinetische Eigenschaften ausgezeichnet sind, die ihre optimale Funktionsweise ermöglichen. Aus diesem Grunde vergleichen diese Projekte (wie auch C2) bestehende Netzwerke mit alternativen Strukturen und bewerten diese mit Optimierungskriterien.

Die Anpassung von molekularen Strukturen (A), neuronalen Systemen (B), metabolischen Netzwerken und Organismen (C) führt auf die für den SFB zentralen Fragen nach der Stabilität und Plastizität lebender Systeme. Nach Vorarbeiten, die gemeinsam mit Projekt B2 (Obermayer) durchgeführt wurden, soll die Dynamik und Funktion sensorischer Adaptationsprozesse im neuen Teilprojekt B6 von Jan Benda und Matthias Hennig auf der Ebene von Synapsen, Neuronen und neuronalen Netzwerken am Beispiel des auditorischen Systems von Grillen untersucht werden. Daraus ergeben sich mehrfache Brücken zu schon laufenden SFB-Projekten, sowohl bezüglich der eingesetzten mathematischen Methoden (u.a. Bifurkationsanalysen, Zeitskalentrennung, Phasenantwortkurven) als auch bezüglich der zugrunde liegenden theoretischen Konzepte (z.B. Optimalitätsprinzipien, Robustheit durch mehrfach abgesicherte Anpassungsvorgänge).

Im Hinblick auf die Untersuchung der Modularität lebender Systeme waren wir im Sonderforschungsbereich mit dem Problem konfrontiert, dass sich diese oft nicht allein aus den strukturellen Eigenschaften von Netzwerken ablesen lässt, vor allem dann, wenn nahezu alle Teile des Netzwerks direkt oder indirekt miteinander interagieren. Hier kann mit der Untersuchung kinetischer Netzwerkeigenschaften ein Durchbruch erzielt werden. So stellte Projekt C4 bei der Analyse des Wnt-Signalwegs fest, dass die Signalamplituden vorrangig von der Umsatzrate des Gerüstproteins Axin abhängen, das wegen seiner im Vergleich zu anderen Signalproteinen extrem geringen Konzentration die freien Konzentrationen anderer Signalproteine bei Stimulation von Wnt nahezu unverändert lässt (es beteiligen sich nur diejenigen Anteile der Proteine aktiv an der Signaltransduktion, die an Axin gebunden sind). Andere Signalwege, an denen diese Proteine beteiligt sind, werden daher durch Signaltransduktion innerhalb des Wnt-Weges kaum beeinflusst. Falls es sich auch in weiteren Fällen bestätigt, dass Signalwege Gerüstproteine mit sehr geringen Konzentrationen beinhalten, so könnte es sich hier um ein generelles Prinzip zur Erzeugung subzellulärer Module handeln.

Weiterführung des Forschungs- und Interaktionsprogramms

Das wichtigste fachübergreifende Forschungsziel des Sonderforschungsbereichs besteht darin, zu vergleichen, wie die unterschiedlichen biologischen Systeme fundamentale Probleme „gelöst“ haben, mit denen Lebewesen konfrontiert sind. Aus diesem Grund wollen wir das Spektrum der bisher untersuchten Systeme beibehalten und uns weiterhin den Themen Robustheit, Modularität und Evolutionäres Design widmen. Diese Themen waren auch Gegenstand unseres zentralen Symposiums „Regulation: Historical and Current Themes in Theoretical Biology“. Ergebnisse dieser Tagung sollen aufbereitet und in einem Buch bei MIT Press herausgegeben werden, das wir gemeinsam mit dem Max-Planck-Institut für Wissenschaftsgeschichte und der University of Arizona editieren. Für die beantragte Förderperiode ist eine weitere gemeinschaftliche Publikation des Sonderforschungsbereichs geplant, die unsere projektübergreifenden Ergebnisse in einer hierfür vorgesehenen Sonderausgabe der neuen Zeitschrift „Biological Theory“ darstellen soll. An der Gründung von „Biological Theory“ ist der Sprecher des Sonderforschungsbereichs als Editor beteiligt. Diese Zeitschrift soll ganz im Sinne des SFB einem wissenschaftlichen Diskurs dienen, an dem Experimentatoren und Theoretiker gemeinsam teilnehmen.

Die fachübergreifende Arbeit des SFB soll auch in Zukunft vom Z-Projekt koordiniert werden. Wir rechnen aber aufgrund der erfreulichen Erfahrungen der ersten Förderperiode damit, dass die Mitglieder des SFB wie bisher hoch motiviert sein werden, sich an der Planung und Durchführung gemeinsamer Veranstaltungen zu beteiligen. Dies gilt insbesondere für die Organisation unserer jährlich durchgeführten Herbstschulen für Mitarbeiter und externe Teilnehmer, die bisher jeweils von etwa 80 Teilnehmern besucht wurden. In der ersten Förderperiode wurden drei dieser Schulen („Theoretical Immunology“, „Circadian Clocks“, und „Learning and Memory“) in Berlin veranstaltet sowie die Sommerschule „Cell Biology and Mathematical Modelling“ in Hvar (Kroatien). Das Programm der jährlichen Herbstschulen soll auch in Zukunft mit der gleichen Intensität weitergeführt werden. Für die erste Schule in der beantragten Förderperiode ist das Thema „Evolutionary Medicine“ vorgesehen. Wir wollen aber auch die Reihe der jährlichen Symposien fortsetzen, die bisher neben dem allgemeinen Thema des Sonderforschungsbereichs den „Circadian Clocks“ und der „Robustness and Variation of Sexual Differentiation“ gewidmet waren. Darüber hinaus sehen wir in zukünftigen Roundtables, Retreats, regelmäßige Fortschrittsberichten der Arbeitsgruppen und der Fortsetzung unseres SFB-Kolloquiums den Garant dafür, dass es gelingen wird, die vergleichenden Studien des Sonderforschungsbereichs Projekt- und Säulenübergreifend voranzutreiben.

Beschreibung der ersten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode