Humboldt-Universität zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Transkriptionelle Genregulation ist ein äußerst komplexer Mechanismus, der doch durch wiederkehrende Module vermittelt wird. Die Anzahl der Transkriptionsfaktoren bei Säugern mag aus Sicht der Biochemie groß sein, scheint aber wiederum gering im Vergleich zur Komplexität der Regulationsvorgänge. Neben dem „basal apparatus“, welcher für den Start der Transkription notwendig ist, gibt es gewebe- und stadiumssspezifische Transkriptionsfaktoren. Aktivierung oder Repression eines Genes unter gewissen Bedingungen entsteht im Allgemeinen durch die Kombination verschiedener Transkriptionsfaktoren, von denen einzelne oder Teilmengen die Spezifizität vermitteln. Wie in anderen im vorliegenden SFB behandelten Problemen, beobachten wir also eine System, dessen Komplexität aus der kombinatorischen Verbindung einzelner Module entsteht. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte DNS-Sequenzen, deren Identifikation uns ein Abbild der zugrunde liegenden Vorgänge vermittelt. Dies legt nahe, die These vom modularen Aufbau der Regulationsmechnismen anhand von Transkriptionsfaktorbindungssstellen zu überprüfen und deren Anordnung und Kombinationen zu analysieren. Mit der Verfügbarkeit der Sequenz des menschlichen Genoms sowie in Bälde auch des Genoms der Maus, eröffnet sich die Perspektive, dieses Ziel auf dem Weg über die komparative Genomanalyse im Zusammenspiel mit anderen bekannten und neu zu entwickelnden Datenanalyseverfahren anzugehen. In diesem Teilprojekt soll der modulare Aufbau der regulatorischen Bereiche von Säugetiergenen anhand der kompletten Genome von Mensch und (in naher Zukunft) von Maus untersucht werden. Ziel ist, die Frage zu klären, ob und wenn ja wie einzelne Teilsequenzen, die für spezifische Expression von Genen verantwortlich sind, aufgrund der zur Verfügung stehenden genomischen Sequenzen sowie des verfügbaren Wissens über Genexpressionsmuster und Transkriptionsfaktorbindungsstellen erkannt werden und zur Vorhersage der Expression anderer Gene genutzt werden können. Die Information, die zur Behandlung dieses Fragenkomplexes genutzt werden kann, stammt wesentlich aus der Genomforschung und der funktionalen Genomik: Genvorhersagen für das gesamte menschlichen Genom sind zur Zeit in Arbeit. Wahrscheinlich wird diese Information in Kürze auch für das Mausgenom verfügbar sein. Es existiert eine Sammlung von Deskriptoren für bekannte Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren. Mit DNA-arrays gewonnene Genexpressionsdaten können weitere wertvolle Hinweise auf Genregulationsmuster geben. Während die momentan gängigen Verfahrensweisen versuchen, aus der Korrelation von Genexpressionsdaten und upstream-Sequenzmustern regulatorische Sequenzen zu bestimmen, soll in diesem Antrag zuerst eine Bibliothek von konservierten Modulen durch genomische Vergleiche erstellt werden. Diese Module sollen dann durch die Korrelation mit Expressionsdaten und durch Vergleich zu bekannten Transkriptionsfaktorbindungsstellen analysiert werden. Langfristig soll eine solche Analyse der modularen Struktur von regulatorischen DNS Bereichen helfen, die Evolution von Multigenfamilien und die Regulation der einzelnen Mitglieder einer solchen Familie besser zu verstehen.