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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Charakterisierung der Fitnesslandschaft von Aminosäuresequenzen durch eine theoriegestützte Untersuchung von Peptid-Proteinwechselwirkungen mittels molekularer Bibliotheken

Während die sequenzdeterminierten Eigenschaften von Nukleinsäuresequenzen in Bezug auf ihre (Sekundär)-Struktur sowohl theoretisch als auch experimentell gut beschrieben werden können, stehen vergleichbare Analysen für Proteine und Peptide noch aus. Dies beruht auf der erheblich größeren Zahl der Bausteine (20 verschiedene Aminosäuren) bzw. der riesigen Zahl möglicher geometrischer Anordnungen der Aminosäurebausteine zueinander und ihrer relativ schwach ausgeprägten Paarwechselwirkungsspezifität. Die vergleichende Untersuchung der Funktionalität (‚Fitness‘) von Peptiden, z. B. in Form ihrer Bindungsfähigkeit an Targets erfordert ein interdisziplinäres, durch enge Wechselbeziehung zwischen Theorie (Reduktion der kombinatorischen Viel­falt) und Experiment (kombinatorische Chemie) gekennzeichnetes Herangehen. Nur so kann die Fitnesslandschaft mit vielen Freiheitsgraden (hier mögliche Sequenzen) hinreichend umfassend für längere Peptide beschrieben werden. Mit der Entwicklung hochparalleler, high-throughput-fähiger Synthese- und Selektionsmöglichkeiten ist die experimentelle Analyse großer Peptidbibliotheken zu Struktur und Bindungseigenschaften von Aminosäuresequenzen inzwischen jedoch möglich geworden.

In diesem Projekt wird von experimentellen Befunden der ‚Promiskuität von Liganden‘ ausgegangen, die durch eine eher kontinuierliche Suche im Sequenzraum nach Liganden (z. B. durch Untersuchung des Einflusses von ‚Punktmutationen‘ auf die Bindungseigenschaften) gefunden wurden. Zur erweiterten Durchforstung des Sequenzraums sollen sowohl Verfahren, angewandt werden, die stärker im Sequenzraum ‚springen‘ wie Algorithmen, die Module rekombinieren, als auch heuristische Algorithmen der Ligandenvorhersage. Da selbst mit den neuesten experimentellen Verfahren nicht alle denkbaren Sequenzkombinationen eines 10 Aminosäuren langen Peptides (etwa 10 Billionen verschiedener Sequenzen) experimentell untersucht werden können, wird im Rahmen des Projektes geprüft, ob die Zahl der betrachteten Aminosäurebausteine deutlich verkleinert werden kann, um mit diesen eine grobe Voranalyse durchzuführen. Eine Reduktion auf 5 verschiedene Aminosäuren ergibt im Falle des Dekapeptides ‚nur‘ noch 10 Millionen zu testende Peptide.

Die Ergebnisse dieses Projektes sollen das Design von Peptidliganden unterstützen und zu einem besseren Verständnis der Evolution von Proteinen führen. Die erhofften Erkenntnisse zur Struktur von Fitnesslandschaften sind auch für die Modellbildung in anderen Bereichen des SFB von Interesse.