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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Molekularer Mechanismus des circadianen Oszillators in Säugern

Molekularer Mechanismus des circadianen Ozillators in Säugern Um den täglich wiederkehrenden Chancen und Risiken der Umwelt wirksam zu begegnen, haben fast alle Organismen (von Cyanobakterien bis zum Menschen) eine endogene Uhr entwickelt, die diese Veränderungen antizipiert und physiologische sowie Verhaltensprogramme entsprechend anpasst. Die Periode dieser Inneren Uhr beträgt ungefähr einen Tag, ist also circadian. In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis des molekularen Mechanismus circadianer Uhren gemacht. Wir wissen jetzt, dass die Komponenten von circadianen Uhren in allen Tierspezies hochkonserviert sind und dass der fundamentale Mechanismus der Rhythmusgenerierung zellautonom abläuft.

Innerhalb von Uhrzellen gibt es Rückkopplungsschleifen, die circadiane Rhythmen auf molekularer Ebene erzeugen. Uhrproteine inhibieren ihre eigene Transkription - eine negative Rückkopplung, die,da sie verzögert abläuft, Oszillation dieser Transkripte und Proteine hervorruft. Inzwischen sind fast ein Dutzend Gene bekannt, die vermutlich im zentralen Uhrwerk an der Generierung circadianer Rhythmen beteiligt sind. Posttranslationale Modifizierungen der Uhrproteine spielen bei der Verzögerung der Rückkopplung eine entscheidende Rolle. Eines der Ziele unserer Arbeit ist es, auf molekularer Ebene den Mechanismus der circadianen Rhythmusgenerierung zu verstehen. Ein Beispiel: In einem Zellkultursystem, das sich in relevanten Eigenschaften analog wie die Uhr verhält, beeinflussen wir durch Zugabe aktivierender und hemmender Substanzen gezielt Parameter des Uhrwerks und messen dann den Einfluss dieser Perturbationen auf die Dynamik der Oszillation.

Im theoretischen Teil des Projekts wird der circadiane Oszillator in Säugern modelliert. Dabei bestehen die Modelle aus einem System gekoppelter Differenzialgleichungen, die die Reaktionsgeschwindigkeit der Produktion und des Abbaus von mRNA und Proteinen der circadianen Komponenten beschreiben und die mittels geeigneter Computerprogramme numerisch gelöst werden. Die Anpassung des Modells an die experimentell gewonnenen Parameter zur Dynamik des Systems (Einsatz, Perioden, Amplituden und Phasen der Oszillationen) und zur Konzentration und Stabilität einzelner Komponenten soll dessen Validierung und Optimierung erlauben. Beispielsweise soll analysiert werden, welche Parameter/ Gene in welchem Ausmaß die für eine Oszillation notwendige Verzögerung der Rückkopplung gewährleisten. Ferner soll gefragt werden, in wie weit trotz einer Variabilität des endogenen Oszillators (z.B. durch Mutationen, die die endogene Periode verändern) eine Synchronisation durch den externen Zeitgeber möglich ist. Mit Hilfe des Modells lassen sich dann auch kontra-intuitive Fragen zur Dynamik, Funktion und Robustheit (z.B. Anfälligkeit gegenüber stochastischem biochemischem Rauschen) des circadianen Systems in Säugern stellen und experimentell untersuchen.

Beschreibung der zweiten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode