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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Eingriffe von Parasiten in das Immunsystem ihrer Wirte am Beispiel von Nematoden

Endoparasiten verdanken die Fähigkeit, über lange Zeiträume in ihren Wirten zu persistieren, unter anderem ihrem Vermögen, die Effektormechanismen des Immunsystems zu unterlaufen oder in dessen Steuerung einzugreifen (,,Immunmodulation"). Da das Immunsystem sich aufgrund des Selektionsdrucks durch Parasiten ständig weiterentwickelt, werden die Parasiten gezwungen, in einem Prozess der Ko-Evolution ihre Mechanismen zu verfeinern. Dieser Prozess des Wettrüstens stellt hohe Anforderungen an die Anpassungsfähigkeit und an die Robustheit von Parasit und Wirt. Wir wollen einen Aspekt dieses Geschehens, die Interaktion von immunmodulierenden Proteinen von Parasiten mit dem Zytokinnetzwerk ihres Wirtes studieren, indem wir vergleichend rekombinante Immunmodulatoren eines parasitischen und eines frei lebenden Nematoden charakterisieren und ihre Auswirkungen auf das Zytokinnetzwerk der Maus untersuchen. Dabei ist zu klären, ob die Modulation von Immunantworten als Parasiten-spezifisches evolutionäres Design anzusehen ist oder inwieweit auch frei lebende Nematoden bereits Moleküle produzieren, die das Immunsystem potentiell beeinflussen und damit eine Voraussetzung für den Übergang zum Parasitismus darstellen. Hierzu werden drei bereits aus anderen Zusammenhängen bekannte Kandidatenproteine (Serpin, MIF, OAMP) des parasitären Nematoden Acanthocheilonema viteae und des frei lebenden Nematoden Caenorhabditis elegans kloniert und in E. coli exprimiert, um ihre immunmodulierenden Eigenschaften zu untersuchen. Vergleichend werden wir dann die Effekte auf T-Zellproliferation, Zytokinproduktion, Makrophagen- effektorfunktionen und Expression von Oberflächenmarkern überprüfen.

Basierend auf diesen experimentellen Resultaten soll ein mathematisches Modell entwickelt werden, welches die Induktion des Zytokins IL-10 und dessen Auswirkungen auf das Zytokinnetzwerk beschreibt. Zur Etablierung dieses Modells werden Daten dienen, die wir für ein immunmodulatorisches Protein von A. viteae bereits erhoben haben. Die mathematische Beschreibung der von A. viteae modulierten Kommunikationswege des Zytokinnetzwerkes soll aber auch mit Elementen bereits existierender Modelle zur Th1/Th2 Regulation verknüpft werden, so dass mit Hilfe eines Differenzialgleichungssystems ein geschlossenes Netzwerkmodell untersucht werden kann.

In diesem Modell wollen wir zunächst die Auswirkungen der parasitären Eingriffe auf die Netzwerkdynamik studieren und diese theoretischen Ergebnisse mit den experimentellen Befunden vergleichen. Anschliessend soll untersucht werden, ob strukturelle Veränderungen des Zytokinnetzwerkes die immunmodulatorischen Effekte einschränken könnten, ohne die allgemeine Funktion des Netzwerks zu beeinträchtigen. Auf diese Weise können in einem neuen Ansatz der Evolutionären Spieltheorie potentielle Strategien der Verteidigung des Wirtes auf molekularer Ebene analysiert werden. Ferner ist beabsichtigt, durch die Untersuchung lokaler Störungen an unterschiedlichen Stellen des Netzwerks die Grenzen der Robustheit des Immunsystems gegenüber immunmodulatorischen Eingriffen näher zu bestimmen. Der hierbei gewonnene Einblick in die Wirksamkeit denkbarer Parasiten- Strategien wird es ermöglichen, das evolutionäre Wettrüsten zwischen Wirt und Parasit aus der Sicht beider Kontrahenten zu analysieren.