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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Integration von Signaltransduktion und Zytokinexpression in T-Helfer-Lymphozyten

T-Helfer-(Th)-Lymphozyten steuern die adaptive Immunantwort durch Zytokine. Bei der Antigenstimulation naiver Th-Zellen entscheiden Differenzierungssignale, welche Zytokine exprimiert werden. In Th-Gedächtniszellen wird das Zytokinprofil der Primärantwort allein durch Antigen wieder induziert. Die Aufklärung der komplexen Prozesse der Zytokinregulation ist von grundlegender Bedeutung für das Verständnis von Immunreaktionen und für die Diagnose und Therapie von Immunpathologien. Im vorliegenden Projekt wollen wir dazu durch die Modellierung der molekularen Netzwerke der Signaltransduktion und Genexpression in Th-Zellen beitragen. In der vergangenen Förderperiode haben wir gezeigt, dass ein bistabiler genetischer Schalter für die Entwicklung von Th2-Gedächtniszellen verantwortlich ist, die die humorale Immunantwort stimulieren. Er beruht auf der Autoaktivierung der Expression von GATA-3, da als Mastertranskriptionsfaktor in Th2-Zellen identifiziert wurde. Durch die Einbeziehung von T-bet, des spezifischen Transkriptionsfaktors der die zelluläre Immunantwort aktivierenden Th1-Zellen, haben wir ein Modell für alternative Regulation der Th1/Th2-Differenzierung vorgeschlagen. Darüber hinaus wurde mit der Analyse der Signaltransduktionsnetzwerke in Th-Zellen begonnen.

Unsere Untersuchungen haben Experimente zur Dynamik von GATA-3 und T-bet stimuliert, die zeigen, dass bisher im Modell nicht berücksichtigte Prozesse an der Th-Zelldifferenzierung beteiligt sind. Eine zentrale Roll spielt die Expression der Komponenten der Th1- und Th2-polarisierenden Signalwege, die GATA-3 und T-bet regulieren. Wir sollen daher analysieren, wie die von den Antigen- und Differenzierungsstimuli angesprochenen Signalwege durch die Veränderung der Konzentrationen ihrer Rezeptoren, Adapterproteine, kinasen, Phosphatasen und Transkriptionsfaktoren moduliert werden Die Th-Zellen sezernierten Zytokine sind ebenfalls Wachstums- und Differenzierungssignale, die autokrine Rückkopplungen und interzelluläre Kommunikation vermitteln. Diese Prozesse werden wir für den T-Zell-Wachstumsfaktor Interleukin-2 modellieren, für den uns umfangreiche Daten zur Verfügung stehen, und darauf aufbauend auch für die Leitzykine der Th1- und Th2-Zellen, Interferon-γ bzw. Interleukin-4 analysieren. Wir vermuten, dass sowohl zellintrinsische als auch autokrine regulatorische Kopplungen zu Multistationarität führen und damit diskrete zelluläre Entscheidungen in Bezug auf Proliferation und Differenzierung vermitteln können.

Aufbauend auf diesen Untersuchungen spezieller Teilsysteme werden wir schrittweise ein integriertes Modell der Genregulation erarbeiten, das die Expressionsdynamik der Komponenten der Signalwege, der Zytokine Interferon-γ und Interleukin-4 und der Mastertranskriptionsfaktoren T-bet und GATA-3 beschreibt. Dazu werden Vereinfachungen der Subnetzwerke mit Hilfe quasistationärer Näherungen für schnelle Prozesse durchgeführt. Mit diesem Modell wollen wir die Etablierung der Zytokingedächtnisse in Th-Lymphozyten untersuchen und die Mechanismen identifizieren, die zur Aufrechterhaltung der Th1- und Th2-differenzierten Zellzustände führen. Insbesondere werden wir das Modell für die Auswertung von Transkriptionsanalysen der Th-Zelldifferenzierung heranziehen. Zur Bestimmung kinetischer Parameter und der Überprüfung theoretischer Vorhersagen werden wir zeitaufgelöste Microarray-Messungen der Genexpression in Th-Lymphozyten auswerten, die in der AG Radbruch durchgeführt werden. Wir erwarten, dass sich aus der Analyse experimenteller Daten auch Modifikation des Modells ergeben. In einem erweiterten Modell soll die interzelluläre Kommunikation durch sezernierte Zytokine einbezogen werden. Durch die Kombination von Modellierung, theoretischer Analyse und Experiment möchten wir zu einem mechanistischen Verständnis der Th-Zelldifferenzierung gelangen, das es auch gestattet, Möglichkeiten für die gezielte Manipulationen der zugrunde liegenden molekularen Netzwerke zu identifizieren.

Beschreibung der ersten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode