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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Integration von Signaltransduktion und Zytokinexpression in T-Helfer-Lymphozyten

T-Helfer (Th)-Lymphozyten steuern Immunreaktionen durch die Sekretion von Zytokinen. Beim ersten Kontakt mit Antigen wird durch Differenzierungssignale bestimmt, welche Zytokine exprimiert werden. Trifft die Th-Zelle danach auf Antigen, werden die Zytokine der Primärantwort gebildet, ohne dass zusätzliche Signale erforderlich sind. Die Aufklärung der Regulation der Zytokingene ist von grundlegender Bedeutung für das Verständnis adaptiver Immunreaktionen und von Pathologien wie Autoimmunerkrankungen und Allergien. Im vorliegenden Projekt soll dazu ein Beitrag durch die mathematische Modellierung der Netzwerke der Signaltransduktion und Expression der Zytokingene geleistet werden. Das Forschungsvorhaben wird in engem Austausch mit den experimentellen Untersuchungen zur Expression von Interleukin-4 (IL-4) und Interferon- (IFN- ) ­ der Leitzytokine für die Aktivierung der humoralen bzw. zellulären Immunantwort ­ durchgeführt. Die Regulation dieser Zytokine zeigt eine hohe Komplexität. Es existieren vielfältige regulatorische Kopplungen zwischen den beteiligten Transkriptionsfaktoren, und die Prozesse der Signaltransduktion und Genexpression finden auf einem weiten Bereich von Zeitskalen statt. Darüber hinaus ist die Dynamik der Zytokinproduktion in den Zellen einer Population sehr variabel.

Ausgangspunkt der Modellierung ist die Regulation des Transkriptionsfaktors GATA-3, der das Gedächtnis für IL-4 in T-Lymphozyten induziert. Vorarbeiten zeigen, dass die experimentell gefundene Autoaktivierung der Expression von GATA-3 das Umschalten zwischen zwei stabilen Expressionsniveaus ­ niedrig in naiven Zellen und erhöht in Zellen mit IL-4-Gedächtnis ­ durch Differenzierungssignale, insbesondere durch externes IL-4, ermöglicht. Die Bedeutung einer solchen Bistabilität für eine ,,transkriptionelle Prägung" der Zellen soll in einem detaillierten Modell unter Einbeziehung des stochastischen Charakters der Transkription von GATA-3 untersucht und mit Einzelzellmessungen von GATA-3 verglichen werden. Daneben wird ein Modell des zweiten wesentlichen Signalweges für die Induktion von IL-4 erarbeitet, der von der Antigenbindung an den T-Zell-Rezeptor zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT führt. Die Modelle für GATA-3 und NFAT werden kombiniert, um die Expression von IL-4 zu simulieren. Hierfür gibt es bereits umfangreiche Daten in der AG Radbruch.

Die alternative Differenzierungsrichtung der naiven Th-Zellen zu IFN--Produzenten wird durch Signalwege gesteuert, die den Transkriptionsfaktor T-bet induzieren. Die zu T-bet und zu GATA-3 führenden Wege hemmen sich gegenseitig. Mit Hilfe eines Modells beider Signalwege werden wir Aussagen über den Einfluss dieser regulatorischen Kopplungen auf die Induktion und die Stabilität des Zytokin-Gedächtnisses ableiten. Da bisher noch nicht alle Kopplungen vollständig identifiziert sind, kann das Modell benutzt werden, um die Auswirkungen verschiedener diskutierter Kopplungsmechanismen zu analysieren. Insbesondere wollen wir die experimentell beobachtete Plastizität des Zytokin-Gedächtnisses erklären. Das Modell der T-bet- und GATA-3-Wege soll durch die Sekretion von IFN- und IL-4 und die Betrachtung mehrerer Zellen erweitert werden, um die mögliche Auswirkung autokriner und parakriner Wechselwirkungen auf die Regulation der Zytokinexpression zu analysieren. Im Mittelpunkt steht dabei die Frage, welche Mechanismen trotz der experimentell beobachteten starken Heterogenität der Zytokinexpression in Einzelzellen eine robuste und verlässliche Regulation der Expression auf der Populationsebene vermitteln.

Beschreibung der zweiten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode