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Humboldt-Universitaet zu Berlin - Collaborative Research Center for Theoretical Biology

Modellierung von Signaltransduktion in Säugerzellen am Beispiel der RAS-Signalkaskaden

Generelle Fragen zur Struktur und Funktion intrazellulärer Signalkaskaden sollen am Beispiel der RAS-Signalwege theoretisch und experimentell studiert werden. RAS-Proteine gehören zur Familie der kleinen GTP-bindenden Proteine, welche als zentrale molekulare Schalter bei Signaltransduktionsvorgängen in der Kontrolle von Entwicklungsprozessen, Proliferation und zellulärer Transformation wirken. Externe Signale werden zunächst durch Rezeptoren auf der Zelloberfläche aufgenommen. Nach Bindung des Liganden an den Rezeptor entsteht ein kurzlebiger Multiproteinkomplex, bestehend aus dem intrazellulären Rezeptoranteil, mehreren Adaptorproteinen und Nukleotidaustauschern. Dieser Komplex bewirkt Aktivierung, d.h. GTP-Beladung der membranverankerten RAS-Proteine. Aktive RAS-Proteine stimulieren ihrerseits über Effektorproteine mehrere zytoplasmatische Signalketten. Deren Komponenten sind weitere GTP-bindende Proteine und Kinasen. Am Ende der Signalkette passieren aktivierte Signalkinasen die Kernmembran, phosphorylieren Transkriptionsfaktoren und steuern damit die Aktivität spezifischer Zielgene. Insgesamt stellen die intrazellulären Signalvorgänge ein hochkomplexes System dar, da die zentralen Schalterproteine mit einer Vielzahl von Effektoren wechselwirken, die Signalketten verzweigt sind sowie zahlreiche Rückkopplungen und kombinatorische Effekte auftreten. Die Wechselwirkung einzelner Signalwege unterhalb von RAS-Proteinen soll durch Nachweis der aktiven Effektoren und mit Hilfe signalwegspezifischer RAS-Mutanten und Kinaseinhibitoren untersucht werden. Für ausgewählte Signalwege wie die RAF/MEK/ERK-Kinasekette wird analysiert, inwieweit Verstärkung, Schwellwertverhalten und Adaptivität im Verlauf der Evolution optimiert wurden und wie robust diese Eigenschaften gegenüber Parameterveränderungen sind. Die RAF/MEK/ ERK-Signalkette ist für die Kontrolle der Proliferation in normalen und malignen transformierten Zellen besonders wichtig. Für verschiedene Signalstärken und -dauer werden die Aktivitäten von Modellgenen (Zielgenen) gemessen, genomweite Expressionsprofile bestimmt und zellbiologische Parameter wie Proliferation, morphologische Transformation, ankerunabhängiges Wachstum sowie Apoptose erfasst. Im Wechselspiel von experimentellen Untersuchungen und dynamischer Modellierung sollen Primär- und Sekundärregulation sowie Rückkopplungen identifiziert werden. Insbesondere soll die Wechselwirkung einzelner Signalmodule durch "cross-talk" quantifiziert werden. Durch die mathematische Modellierung sollen Prinzipien herauskristallisiert werden, nach denen multiple Eingangssignale verstärkt, kombinatorisch verarbeitet und zelluläre Effekte wie Proliferation, neoplastische/maligne Transformation und Blockade der Apoptose auf robuste Weise induziert werden.

Beschreibung der zweiten Periode
Beschreibung der aktuellen Periode